Immunotossicità: fattori fisici, chimici e psicologici coinvolti.

Il sistema immunitario difende l’organismo da cellule tumorali, funghi, parassiti, batteri e virus.

Uno dei suoi compiti principali è quello di distinguere le componenti endogene dalle componenti estranee che non appartengono al corpo.

Un sistema immunitario che non funziona correttamente è soggetto a deficienze immunitarie primarie causate da difetti genetici o da deficienze immunitarie secondarie dovute a fattori di stress fisici, chimici e psicologici.

Il sistema immunitario è l’esercito che difende il corpo contro gli agenti biologici invasori (batteri, virus, sostanze chimiche ecc).

I principali attori sono linfociti, neutrofili, macrofagi, eosinofili e basofili.

Il sistema immunitario è suddiviso in due funzioni complementari: immunità innata ed immunità adattativa.

Quella innata è costituita da neutrofili, macrofagi, cellule dendritiche, cellule natural killer, complemento, chemochine, barriere epiteliali fisiche ed enzimi.

I componenti dell’immunità adattativa sono le cellule T, le cellule B e gli anticorpi.



Malattie autoimmuni

Le nostre cellule presentano sulla loro superficie delle antenne, tra queste vi sono gli autoantigeni che possono essere presi di mira dai linfociti quando il sistema immunitario non funziona come dovrebbe.

Esiste un equilibrio tra le cellule T-helper 1 (Th1) e le cellule T-helper 2 (Th2) del sistema immunitario, quando tale equilibrio però viene meno e la bilancia si sposta verso il tipo Th1, si presenta una malattia autoimmune.


Fattori di stress fisico

Le radiazioni ultraviolette hanno un ruolo nella soppressione del sistema immunitario.

Le cellule della pelle assorbono i raggi UV e causano una sovraregolazione delle cellule regolatorie T e B del sistema immunitario.

I cheratinociti e i mastociti inducono immunosoppressione dopo l’esposizione alle radiazioni UV.

I raggi UV, in particolare le onde UVB, sono genotossici e capaci di compromettere il meccanismo di riparazione del DNA, portando alla mutagenesi e alla morte cellulare.

Ad esempio, la nicotinamide è un derivato della vitamina B3 che contrasta la riduzione dell’ATP prevenendo così il danno ossidativo. In questo modo, la nicotinamide favorisce la riparazione del DNA attenuando l’immunosoppressione dei raggi UV.

Molti polifenoli, la maggior parte dei quali sono integratori alimentari, hanno mostrato potenziali effetti fotoprotettivi sulla pelle.

Ad esempio, i polifenoli del tè verde possono invertire il danno al DNA antagonizzando gli effetti dei raggi UV.



Fattori di stress chimici


Metalli

l’arsenico altera le funzioni dei linfociti B e T, nonché la funzione dei macrofagi, influenzando sia l’immunità innata che quella umorale.

L’esposizione a questo metallo induce stress ossidativo, infiammazione e apoptosi, che rendono l’ospite immunocompromesso e suscettibile a infezioni, tumori e malattie polmonari.

La pelle è un organo bersaglio primario dell’arsenico; l’esposizione cronica può anche causare una serie di patologie epatiche come carcinoma epatocellulare, angiosarcoma, cirrosi e sclerosi epatoportale.

Il nichel (Ni) metallo che causa ipersensibilità.

Infatti, alti livelli di nichel possono inibire lo sviluppo degli organi immunitari inducendo apoptosi (cioè, morte cellulare) e infiammazione.

Il piombo (Pb), il cadmio (Cd) e il mercurio (Hg) hanno effetti immunomodulatori ed inibitori sull’attivazione delle cellule B, influenzando la capacità dell’ospite di innescare una risposta immunitaria efficace.

In sintesi, l’impatto di molti metalli sull’immunità è dovuto alla loro influenza sui meccanismi ossidativi o antiossidanti che coinvolgono infiammazione e apoptosi.


Fumo di sigaretta

È stato dimostrato che il fumo di sigaretta influisce sulla funzione dei macrofagi e sull’attività dei mitocondri, portando potenzialmente all’esacerbazione di alcune infezioni.

La tossicità del fumo di sigaretta risiede principalmente in due componenti: l’acroleina che arresta le risposte dei macrofagi e il TCDD, che è anche il più tossico, può interferire con le risposte immunitarie adattative, sottoregolando così sia l’immunità cellulare che quella umorale.

Inoltre, la tossicità indotta dalla TCDD sembra essere dose-dipendente, con l’esposizione perinatale che risulta più grave a livello di immunosoppressione rispetto all’esposizione durante la vita adulta.


Pesticidi

Le sostanze tossiche possono disturbare il sistema immunitario a molti livelli e i pesticidi non fanno eccezione.

Un pesticida, sia esso insetticida, erbicida o fungicida, è qualsiasi sostanza utilizzata per uccidere, respingere o controllare piante o animali specifici.

Esercita il suo effetto immunologico inducendo atrofia del timo e ingrossamento del fegato, influenzando il numero di cellule T e B, dei macrofagi e la segnalazione intracellulare.

Ad esempio, i pesticidi organofosforici possono avere effetti immunotossici diretti o indiretti.

Possono influenzare direttamente gli organi immunitari inducendo danno ossidativo o alterando le vie di segnalazione che modulano le loro funzioni, con conseguente inibizione degli enzimi cruciali di un sistema immunitario efficace.

Indirettamente, possono causare una disregolazione del sistema nervoso o alterare cronicamente il metabolismo degli organi immunitari.


Sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino

Ogni cellula del corpo è in un modo o nell’altro regolata da ormoni, che svolgono le loro funzioni agendo sulle rispettive cellule.

Alcuni composti noti come interferenti endocrini (EDC) possono interferire con il sistema endocrino di un organismo e interrompere le attività immunitarie.

È possibile essere esposti agli interferenti endocrini attraverso il cibo, l’acqua o l’aria e, occasionalmente, per via transdermica.

Il bisfenolo A (BPA) [trovi qui un approfondimento] riduce la secrezione di insulina e la sensibilità al glucosio.

Esiste un’associazione tra l’esposizione durante lo sviluppo al BPA e lo sviluppo dell’obesità in età adulta.

A livello immunologico, il BPA può modificare il rapporto Th1/Th2 alterando la proliferazione delle cellule T.

Gli interferenti endocrini prendono di mira vari recettori come i recettori degli estrogeni α e β, il recettore degli androgeni, il recettore X della gravidanza (PXR) e i recettori tiroidei α e β.


Recentemente, è stato dimostrato che gli interferenti endocrini interagiscono anche con i recettori dei retinoidi X.

A causa di queste interazioni gli interferenti endocrini possono avere diversi effetti sul sistema immunitario.

In realtà, gli interferenti endocrini possono agire sia come agonisti che come antagonisti degli estrogeni a seconda del livello di questi ultimi.

Un elevato livello di estrogeni endogeni causa uno spostamento verso un profilo Th2, che inibisce la proliferazione delle cellule T e la secrezione di citochine proinfiammatorie, mentre livelli bassi o moderati di estrogeni spostano il profilo verso Th1, attivando questi meccanismi.


Pertanto, non sorprende che le donne incinte avranno una risposta dominata dai Th2 a causa dei loro alti livelli di estrogeni e sono più inclini alle malattie mediate dai Th2, mentre le ragazze in età prepuberale con bassi livelli di estrogeni saranno più inclini alle malattie mediate dai Th1.

Dati epidemiologici supportano l’ipotesi che alcuni interferenti endocrini possano avere la capacità di peggiorare le malattie allergiche come l’asma, soprattutto nei bambini.

In uno studio di coorte pediatrico, è stato dimostrato che i pavimenti in PVC della casa, che contengono ftalati, aumentano i rischi di asma e rinite allergica.


Gli interferenti endocrini possono anche influenzare l’incidenza e lo sviluppo dell’autoimmunità; uno studio fatto con pazienti diabetici ha dimostrato che quando i pazienti con diabete di tipo 1 venivano esposti agli interferenti endocrini, si accelerava l’evoluzione della tiroidite autoimmune.

Il BPA può peggiorare la progressione del diabete di tipo 1, inoltre è in grado di diminuire il numero di macrofagi.

È stato scoperto anche che alcuni interferenti endocrini alterano la funzione della barriera intestinale e interrompono il normale microbiota. Possono essere assorbiti e trasportati al fegato.


Uno studio trasversale si è interessato al passaggio degli interferenti endocrini nel fegato. Si è scoperto che l’aumento dei marcatori di danno epatico può essere attribuito ad alti livelli di BPA.

Hanno inoltre dimostrato che concentrazioni urinarie più elevate di BPA erano associate ad una maggiore prevalenza di diabete e malattie cardiovascolari.

Inoltre, quando le sostanze chimiche, inclusi gli interferenti endocrini, vengono metabolizzate microbicamente, possono alterare la normale struttura, i geni e le molecole del microbiota e portare alla disbiosi.

La disbiosi è il risultato della capacità degli interferenti endocrini di aumentare la permeabilità della barriera, con conseguente permeabilità intestinale.

Gli interferenti endocrini possono modificare l’ambiente intestinale necessario per un’adeguata crescita delle cellule immunitarie.


Fattori di stress psicologici

Lo stress è la risposta del corpo a qualsiasi tipo di richiesta o minaccia.

Questa risposta è caratterizzata dal rilascio di ormoni dello stress, tra cui adrenalina e cortisolo, che stimolano il corpo all’azione di emergenza.

La frequenza cardiaca e respiratoria diventa più veloce, i muscoli si contraggono, la pressione sanguigna aumenta e i sensi diventano più acuti.

Lo stress può avere diversi sintomi individuali vitali, fisiologici, psicologici e comportamentali.


La disregolazione delle funzioni immunitarie può verificarsi attraverso diversi percorsi: il sistema nervoso autonomo, l’asse ipotalamico surrenale, percorsi extra-surrenali che coinvolgono neuropeptidi, neurotrasmettitori e mediatori neuroimmunologici.

Lo stress a lungo termine è solitamente dannoso, ma lo stress a breve termine può essere protettivo perché prepara il corpo ad affrontare le minacce.

L’equilibrio tra la produzione di citochine regolatrici Th1 e Th2 è alterato in condizioni associate a stress significativo.


Ciò può essere spiegato dal fatto che lo stress è implicato nel causare uno spostamento dell’equilibrio delle citochine verso il tipo 2, che porta a una disregolazione immunitaria.

I risultati degli studi sperimentali o clinici hanno dimostrato che i fattori di stress potrebbero alterare le attività delle cellule immunitarie in un modo complesso che dipende dal tipo di risposta immunitaria, dalle caratteristiche fisiche e psicologiche del fattore di stress e dal momento dello stress.

L’età è un altro fattore che interferisce con gli effetti immunomodulatori dello stress. I dati suggeriscono che l’invecchiamento interagisce con lo stress e la depressione abbassando ulteriormente le capacità del sistema immunitario, aumentando infine i rischi di morbilità e mortalità tra gli anziani.


Anche l’ambiente ha un ruolo attivo nel favorire alterazioni del sistema immunitario.

I dati suggeriscono che i paesi industrializzati hanno una maggiore incidenza di allergie respiratorie. Gli agenti causali possono essere gas ambientali, particelle, fumo passivo e inquinamento atmosferico, che sono stati direttamente correlati alle malattie asmatiche.


Un sistema immunitario funzionante protegge gli individui da vari fattori di stress: sostanze chimiche, fisiche, biologiche.

Questo sistema richiede un alto livello di coordinazione per interagire con ogni antigene.

Esistono due tipi di risposte immunitarie: non specifiche e acquisite.

Quest’ultima risposta potrebbe essere ulteriormente suddivisa in immunità umorale e cellulo-mediata.

Poiché il sistema immunitario è complesso, è vulnerabile agli effetti delle sostanze tossiche, una sua alterazione porta alla soppressione, all’autoimmunità o all’ipersensibilità.

Molti fattori entrano in gioco quando si considera l’immunotossicità.

Per cui concludendo, l’immunotossicità è un danno al sistema immunitario causato dall’esposizione alle sostanze chimiche, fisiche e biologiche.




Fonte

Mechanisms of Immunotoxicity: Stressors and Evaluators.  Maroun Bou Zerdan et Al. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8242.

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