Microbiota intestinale e autoimmunità: come l’intestino influenza una patologia autoimmune

Le malattie autoimmuni sono un gruppo di patologie in cui il sistema immunitario attacca tessuti e cellule sani.

Queste malattie mostrano un’ampia gamma di manifestazioni cliniche, che colpiscono vari organi del corpo.

Le malattie autoimmuni includono malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide e la spondiloartrite, che colpiscono principalmente il sistema muscolo-scheletrico, portando a infiammazione articolare.


Il lupus eritematoso sistemico è noto per la sua natura sistemica, poiché colpisce più organi, tra cui pelle, articolazioni, reni e sistema nervoso. Il diabete di tipo 1, che prende di mira le cellule beta del pancreas, produttrici di insulina e provoca la sua carenza.

Le malattie autoimmuni neuroinfiammatorie come la sclerosi multipla rappresentano un’altra classe di malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale, causando demielinizzazione, danni neurali e una serie di sintomi neurologici.

Inoltre, i disturbi autoimmuni gastrointestinali come la sindrome dell’intestino irritabile, che colpisce il 15% della popolazione mondiale, possono avere un impatto significativo sulla funzionalità del tratto gastrointestinale e sulla qualità complessiva della vita delle persone causando dolore addominale, gonfiore, diarrea e stitichezza.


Studi recenti dimostrano che alcuni microrganismi intestinali e i loro metaboliti sono collegati allo sviluppo delle patologie autoimmuni.

Esiste quindi, una complessa relazione tra microbiota intestinale e malattie autoimmuni.



Microbiota intestinale

L’intestino umano ospita una complessa comunità di microrganismi nota come microbiota intestinale, che svolge un ruolo significativo nel mantenimento della fisiologia del nostro corpo.

Il microbiota intestinale contribuisce allo sviluppo del sistema immunitario attraverso diversi meccanismi, tra cui il mantenimento della barriera intestinale e la maturazione e regolazione delle cellule immunitarie attraverso la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA).

I batteri produttori di SCFA hanno la capacità di regolare il differenziamento delle cellule immunitarie e lo sviluppo di cellule T regolatorie (Treg), che sono fondamentali per il mantenimento dell’omeostasi (equilibrio) immunitaria e il controllo delle risposte immunitarie.



La disbiosi può portare alla perdita della tolleranza immunitaria, all’eccessiva attivazione dei linfociti T e alla produzione di numerose citochine proinfiammatorie.

Ciò conduce all’attivazione di risposte autoimmuni e contribuisce allo sviluppo di varie malattie, comprese le malattie autoimmuni.

La prevalenza di tali patologie è aumentata in tutto il mondo negli ultimi decenni, con oltre 80 malattie autoimmuni attualmente riconosciute.

Nei pazienti con artrite reumatoide, una crescita eccessiva di Prevotella e una riduzione dell’abbondanza di Bacteroides, Bifidobacterium e batteri produttori di butirrato è stata associata alla produzione di molecole proinfiammatorie e all’attivazione di cellule immunitarie autoreattive.

Inoltre, nelle feci di individui affetti da artrite reumatoide, spondiloartrite e lupus eritematoso sistemico è stata rilevata un’elevata abbondanza di Ruminococcus gnavus, un microrganismo che degrada la mucina (è un componente importante del tessuto connettivo, dove aiuta a mantenere la forma e l’elasticità del tessuto fornendo allo stesso tempo supporto e resistenza alla trazione).

Inoltre, la sua presenza nell’ileo è stata collegata alla suscettibilità all’artrite reumatoide associata a specifici alleli HLA-DRB1.


Anche nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) c’è una ridotta quantità di batteri antinfiammatori, come Faecalibacterium prausnitzii, e una crescita eccessiva di batteri pro-infiammatori, come Escherichia coli.

Diminuzione di Lachnospiraceae e Faecalibacterium (coinvolti nella produzione di molecole antinfiammatorie) e aumento di batteri pro-infiammatori come Akkermansia spp. sono stati implicati anche nella patogenesi della sclerosi multipla.

L’abbondanza di microrganismi specifici può anche riflettere la gravità della malattia e potrebbe essere potenzialmente utilizzata come marcatore per valutare la progressione e l’attività delle malattie autoimmuni.

Ad esempio, una maggiore abbondanza di Lactobacillus salivarius nell’artrite reumatoide o nel lupus è stata strettamente associata a punteggi più elevati di attività clinica della malattia.

Il microbiota intestinale può anche regolare altri organi a distanza tramite i suoi segnali e metaboliti.

Un esempio di ciò è il controllo remoto dei metaboliti microbici intestinali sulla permeabilità della barriera emato-encefalica e sullo sviluppo della neuroinfiammazione nei pazienti con sclerosi multipla.


In che modo il microbiota intestinale può contribuire allo sviluppo delle patologie autoimmuni?

La disregolazione delle vie immunitarie è il meccanismo principale attraverso il quale la disbiosi intestinale può portare allo sviluppo e alla progressione delle malattie autoimmuni.

Il tessuto linfoide associato all’intestino (GALT), comprendente diverse cellule immunitarie come cellule dendritiche, macrofagi e linfociti innati, funge da prima linea di difesa. La disbiosi può innescare l’attivazione anomala di diverse vie immunitarie, con conseguente produzione delle citochine proinfiammatorie e la riduzione di citochine antinfiammatorie.

L’eccessiva attivazione dei linfociti Th17 e la produzione di IL-17, contribuisce all’infiammazione articolare nell’artrite reumatoide, all’infiammazione ghiandolare e alla produzione di autoanticorpi nella sindrome di Sjögren e alla neuroinfiammazione nella sclerosi multipla.


Nel diabete tipo 1, l’attivazione delle citochine proinfiammatorie può portare alla distruzione delle cellule beta del pancreas e alla progressione della malattia.

Inoltre, le cellule T reattive possono colpire le cellule beta nel diabete 1 e danneggiare le cellule epiteliali intestinali nella malattia celiaca.

Vari studi hanno dimostrato che la disbiosi nei pazienti affetti da lupus può promuovere l’attivazione dei linfociti e la produzione dei Th17, mentre l’integrazione con Bifidobacterium bifidum può bilanciare il rapporto tra i linfociti Treg/Th17/Th1 e prevenirne l’eccessiva attivazione.


Una ridotta diversità microbica intestinale e un’elevata abbondanza di Collinsella (correlata alla citochina proinfiammatoria IL-17A) sono state associate alla durata dell’artrite reumatoide e ai livelli di autoanticorpi. Ciò suggerisce la potenziale applicazione di queste variazioni per prevedere lo stato della malattia dell’artrite reumatoide.

Inoltre, nei pazienti con artrite reumatoide con positività per gli anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA), si + registrata una diminuzione della diversità microbica e un arricchimento di Blautia , Akkermansia e Clostridiales rispetto agli individui ACPA-negativi.


Funzione e permeabilità della barriera intestinale

La disbiosi può anche aumentare la permeabilità intestinale influenzando le proteine che formano le giunzioni strette (occludine e claudine) tra le cellule epiteliali nell’intestino (trovi qui un approfondimento).

Per valutare la permeabilità intestinale vengono utilizzati soprattutto i test del lattulosio/mannitolo o del lattulosio/ramnosio, che misurano l’escrezione urinaria di queste molecole.

Un basso rapporto lattulosio/mannitolo o lattulosio/ramnosio in individui sani mostra una barriera intestinale ben funzionante con passaggio minimo di lattulosio.

Mentre un rapporto aumentato osservato nei pazienti con sclerosi multipla, artrite reumatoide, diabete di tipo 1 e malattia celiaca suggerisce un aumento della permeabilità intestinale e una compromissione della funzione della barriera intestinale.


L’aumento della permeabilità intestinale, nota come sindrome dell’intestino permeabile, consente l’ingresso di prodotti microbici nel flusso sanguigno, disturba l’equilibrio immunitario e innesca l’infiammazione sistemica.

Ad esempio, i lipopolisaccaridi batterici (LPS) e la flagellina possono favorire un ambiente proinfiammatorio caratterizzato dalla produzione di citochine infiammatorie.

Questo ambiente pro-infiammatorio nell’intestino può portare allo sviluppo di patologie autoimmuni.

Ad esempio, Porphyromonas gingivalis , un importante patogeno parodontale, produce molecole citrullinate, che sono riconosciuti dagli anticorpi anti-proteina citrullinata nei pazienti con artrite reumatoide.


Mimetismo molecolare

La condivisione di componenti strutturali simili tra il microbiota intestinale e gli autoantigeni, noto come mimetismo molecolare, può portare all’attivazione di risposte immunitarie non necessarie e reattività crociata.

Ad esempio, alcuni peptidi originati da comunità batteriche come Bacteroides fragilis, P. copri, Candida albicans e Streptococcus sanguis possono imitare il collagene e i peptidi sinoviali e indurre risposte immunitarie cross-reattive e portare allo sviluppo di malattie autoimmuni.


C’è un alto grado di somiglianza tra i peptidi del fibrinogeno citrullinato comunemente presenti nel tessuto sinoviale e gli antigeni batterici nei pazienti con artrite reumatoide; inoltre la demielinizzazione (perdita dei nervi protettivi della guaina mielinica) causata dal mimetismo molecolare tra la mielina e alcune comunità microbiche, suggerisce un ruolo significativo di risposte autoimmuni innescate dalle comunità microbiche nella patogenesi di tali patologie.



Sebbene la disbiosi possa influenzare le risposte immunitarie dell’ospite, la suscettibilità della singola persona è determinata dai genotipi HLA-DR (antigene leucocitario umano-DR) nello sviluppo delle patologie autoimmuni.

Ad esempio, l’associazione di HLA-DR2 e HLA-DR3 nel lupus, HLA-DRB1*04 nell’artrite reumatoide e i genotipi HLA-DR3 e HLA-DR4 nel diabete di tipo 1, mostrano il ruolo significativo dell’interazione genetica-microbiota intestinale nello sviluppo delle malattie autoimmuni.

Ad esempio, alcuni enzimi batterici possono convertire i residui di arginina in citrullina e produrre autoantigeni citrullinati associati all’artrite reumatoide.


Un’elevata abbondanza di P. copri è stata associata ad un aumento della citrullinazione proteica, all’induzione di citochine proinfiammatorie e ha portato a danni ai tessuti e al rilascio di autoantigeni.

Questa disregolazione può potenzialmente contribuire all’espansione delle risposte autoimmuni nei pazienti con malattie autoimmunitarie.


Potenziali meccanismi attraverso i quali il microbiota intestinale disturbato contribuisce allo sviluppo di patologie autoimmuni.
Nei pazienti con malattie autoimmunitarie, una barriera intestinale permeabile può portare alla traslocazione di microbi e prodotti microbici dal lume intestinale ai tessuti intestinali e persino nella circolazione. Il microbiota intestinale squilibrato può promuovere l’attivazione dell’immunità sia innata che adattativa e l’attivazione di citochine proinfiammatorie, con conseguente disregolazione immunitaria sistemica.


Terapie per il microbiota intestinale

L’importanza della funzione del microbiota intestinale nella fisiologia dell’ospite e il suo ruolo nella regolazione delle risposte immunitarie hanno creato nuove opportunità per approcci terapeutici specifici.

Sono state proposte diverse strategie che includono probiotici, prebiotici, postbiotici, cambiamenti nell’alimentazione, trapianto di microbiota fecale e batteri ingegnerizzati.


Probiotici

Secondo la definizione fornita dalla FAO e dall’OMS, i probiotici sono microrganismi vivi che, se somministrati in quantità sufficienti, conferiscono un beneficio per la salute dell’individuo. Questi ceppi probiotici benefici possono svolgere un ruolo vitale nella ristrutturazione della composizione del microbiota intestinale, nella regolazione del sistema immunitario e nel miglioramento degli esiti delle malattie. Diversi studi hanno mostrato risultati promettenti nell’uso dei probiotici nella gestione delle malattie autoimmuni.

Secondo uno studio clinico l’integrazione di Lactobacillus casei 01 nelle donne ha ridotto l’infiammazione, ha migliorato l’attività della malattia (meno articolazioni dolenti e gonfie). Inoltre, i pazienti con artrite reumatoide hanno dimostrato notevoli miglioramenti dopo 8 settimane di integrazione probiotica (L. casei, Acidophilus e Bifidobacterium), con una diminuzione delle concentrazioni di proteina C-reattiva, suggerendo così, potenziali benefici dei probiotici nella gestione dello stato clinico e metabolico dell’artrite reumatoide.

I probiotici hanno mostrato risultati promettenti anche nella gestione del diabete tipo 1. La somministrazione precoce di probiotici nei bambini ad alto rischio genetico di diabete 1 ha suggerito un impatto benefico nel ridurre il rischio di autoimmunità.


Prebiotici

Le fibre alimentari non digeribili che stimolano selettivamente la crescita e l’attività dei microbi benefici nell’intestino sono note come prebiotici. I prebiotici forniscono un ambiente di crescita adatto per le comunità microbiche che influenzano positivamente la struttura del microbiota intestinale.

Studi recenti hanno dimostrato il potenziale dei prebiotici nel modulare le risposte immunitarie e nel ridurre la gravità della malattia.

Studi sull’artrite reumatoide hanno appurato che i prebiotici favoriscono la crescita di batteri benefici e riducono l’abbondanza di batteri proinfiammatori e la gravità della malattia.

Ad esempio, la somministrazione di Bacillus coagulans e inulina prebiotica (da soli o in combinazione) ha ridotto significativamente le citochine proinfiammatorie, l’amiloide sierica A (SAA) e la fibronectina (Fn); inibizione della progressione dell’artrite reumatoide; e ne ha migliorato i parametri clinici.

Inoltre, la combinazione di prebiotici, di una specifica alimentazione e ceppi probiotici benefici migliorano gli effetti positivi attraverso interazioni sinergiche.

Ad esempio, L. casei 01 combinato con inulina prebiotica arricchita con oligofruttosio ha promosso risposte antinfiammatorie, ridotto danno al colon, aumentato il numero di lattobacilli.



Postbiotici

I postbiotici sono composti bioattivi prodotti dall’attività metabolica di ceppi probiotici. Questi includono lisati ed enzimi batterici, frammenti di parete cellulare, SCFA, peptidi antimicrobici, esopolisaccaridi.

I postbiotici hanno effetti immunomodulatori in diverse malattie autoimmuni.

Ad esempio, il Propionibacterium freudenreichii MJ2, un batterio con proprietà postbiotiche e probiotiche, potrebbe migliorare l’artrite reumatoide attraverso la riduzione dell’erosione ossea, del danno articolare e dell’infiammazione, offrendo potenziali benefici terapeutici per l’artrite reumatoide.



La disbiosi del microbiota intestinale è stata collegata alla fisiopatologia e allo sviluppo delle patologie autoimmuni.

La disbiosi può provocare una risposta immunitaria sbilanciata caratterizzata da un aumento delle attività proinfiammatorie e da una ridotta tolleranza immunologica.

Il microbiota intestinale non solo influenza la risposta immunitaria ma produce anche metaboliti, come gli SCFA, che possono regolare vari organi e funzioni nel corpo.


Gli SCFA (acetato, propionato e butirrato), in particolare, hanno proprietà immunomodulatorie che regolano l’equilibrio tra risposte proinfiammatorie e antinfiammatorie.

Numerosi studi hanno dimostrato l’associazione tra composizione alterata del microbiota intestinale e minore diversità microbica in presenza di malattie autoimmuni.

Queste variazioni sono state collegate a traslocazioni microbiche anomale, aumento della permeabilità intestinale, reattività crociata dei componenti microbici con produzione di autoantigeni, risposte infiammatorie e attivazione disregolata delle cellule immunitarie.




Fonte

https://link.springer.com/article/10.1007/s40588-023-00213-6

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