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L’insieme dei microrganismi che vivono in pacifica coesistenza con il loro ospite umano viene definito “microbiota”. I microbi abbondano sulla pelle e nelle vie respiratorie, nelle vie urogenitali e nel tratto gastrointestinale (GUT);

La maggior parte del microbiota intestinale è composta di anaerobi obbligati, tre sono quelli prevalenti: i Bacteroidetes (gram negativi), i Firmicutes (gram positivi) e gli Actinobacteria (gram positivi).

Nello stomaco la concentrazione batterica è bassa perché l’ambiente acido distrugge quasi tutti i batteri che lo attraversano, agendo così come prima barriera difensiva verso la contaminazione dall’esterno. La maggior parte dei batteri risiede nella parte inferiore dell’apparato digerente, specialmente nell’intestino crasso, poiché nel tratto più prossimale anche la bile e le secrezioni pancreatiche risultano tossiche o poco favorevoli per la crescita della maggior parte dei microrganismi.

Starai storcendo il naso, poiché si è abituati ad associare automaticamente la parola microbo a qualcosa di negativo e dannoso per la salute. Non devi pensare al corpo come ad un organismo a sé stante, immaginalo piuttosto come un super organismo, complesso, che funziona in modo ottimale quando si instaura un perfetto equilibrio tra i geni umani e i geni dei batteri che lo colonizzano.

Quando parte di questi microrganismi viene distrutta, si alterano gli equilibri del super organismo e queste alterazioni possono permanere per mesi, se non anni. Oggi sappiamo che i batteri della flora intestinale forniscono geni fondamentali per la produzione di numerosi enzimi coinvolti nell’assimilazione dei nutrienti. Detto in parole semplici, sono gli enzimi prodotti dai batteri a determinare quante delle calorie introdotte con la dieta saranno assimilate e quante saranno eliminate con le feci.

Nei soggetti obesi si è osservata infatti la proliferazione di una tipologia di batteri, noti come Firmicutes, che aumentano notevolmente l’assorbimento intestinale dei nutrienti diminuendo drasticamente le calorie espulse con le feci. Viene da sé che spesso e volentieri, nel trattamento dell’obesità, non bisognerebbe limitarsi a diminuire l’introito calorico, ma bisognerebbe al contempo modificare il microbiota del soggetto cercando di favorire l’instaurarsi di una popolazione di microbi in grado di accumulare un quantitativo minore delle calorie introdotte con la dieta.

 

Quali fattori contribuiscono a modificare la flora intestinale?

Tutto inizia dal parto. Durante il parto, e immediatamente dopo, i batteri che costituiscono il microbiota urogenitale e cutaneo materno, e anche provenienti dall’ambiente circostante, colonizzano assai rapidamente l’intestino del neonato. Il neonato è fondamentalmente privo di microbi, e la nascita rappresenta il primo contatto con questa enorme varietà di microrganismi. Ed è proprio il tipo di parto a determinare la qualità dei microbi che si instaureranno nel bambino. In un parto tradizionale i primi batteri con cui il neonato entrerà in contatto saranno quelli facenti parte della flora batterica genitale della madre; al contrario in un parto cesareo la prima flora batterica con cui entrerà in contatto sarà quella della cute della madre.

E quindi cosa cambia?

Cambia molto, perché quando il bambino nasce con parto tradizionale viene a contatto con microbi che gli forniscono da subito la capacità di metabolizzare il latte materno, nonché di avere difese immunitarie adeguate. Al contrario, un bambino nato tramite parto cesareo, avrà buone probabilità (non certezze) di presentare problemi digestivi e scarso sviluppo delle difese immunitarie. Successivamente, per circa due, tre anni, il microbiota del bambino subirà cambiamenti ed evoluzioni in relazione al tipo di ambiente e ai contatti che avrà con piante, animali, persone, alimenti e così via, insomma con tutto ciò che lo circonderà. Tanto più l’ambiente in cui crescerà sarà variegato, tanto più si svilupperà una flora intestinale adeguata. Dopo questa prima fase il microbiota subisce una seconda trasformazione, influenzata dalle caratteristiche del regime alimentare, fino a che, all’età di circa 4 anni, risulta abbastanza stabilizzato nella sua composizione, assai simile a quella dell’adulto.

Influisce la presenza o assenza di fibre alimentari[1], latticini e carne. E’ infatti emerso che una dieta ricca di fibre, e con prevalenza di grassi vegetali rispetto a quelli animali, promuove lo sviluppo di una flora tipo Prevotella (caratteristica delle popolazioni africane); al contrario una dieta povera di fibre e ricca di latticini e carne porta allo sviluppo di una flora tipo Bacteroidetes (caratteristica delle popolazioni dei paesi industrializzati).

Una regola fondamentale è la varietà, i cibi da prediligere sono: legumi (ceci, fagioli, lenticchie, piselli), cereali integrali (avena, quinoa, amaranto, farro, miglio, orzo, ecc), frutta (kiwi, mele, prugne, fichi, ecc), frutta secca (mandorle, nocciole, noci, ecc), verdure (asparagi, carote, aglio, porri, cipolle, pomodori, cavolini di Bruxelles, barbabietole, finocchi, carciofi) e probiotici (tè kombucha, kefir di latte o di acqua). Invece i cibi da evitare o limitare fortemente sono carne rossa, farine raffinate, zucchero, grassi animali, additivi, conservanti, dolcificanti artificiali. Altri fattori che causano cambiamenti nel microbiota sono una classe di medicinali di uso comune, gli antibiotici. Questi vanno utilizzati quindi in maniera opportuna, su consiglio medico.

I microrganismi intestinali giocano un ruolo fondamentale nel corretto funzionamento delle difese immunitarie. Quindi, la distruzione della flora batterica intestinale compromette l’intero sistema immunitario. Una condizione ancor più delicata nei bambini se consideri che la composizione del microbiota, nei primi tre anni di vita, getterà le basi per l’intero sistema immunitario del futuro individuo adulto. L’alterazione di questi microbi altera l’assorbimento del quantitativo di nutrienti introdotti con il cibo, con la possibilità di causare insulino-resistenza e sindrome metabolica, nonché obesità, e patologie cardiovascolari.

Eubiosi e Disbiosi

La composizione del microbiota è influenzata dal genotipo ospite, dall’ambiente e dall’alimentazione. Inoltre le componenti del microbiota possono entrare in circolazione ed essere portati ai vari organi (cervello, fegato e pancreas), interferendo con le loro funzioni. Ali Metchnikoff suggerì che la maggior parte dei problemi cominciano nel tratto digerente quando i batteri “buoni” non sono più in grado di controllare quelli “cattivi”. Chiamò questa condizione disbiosi, un ecosistema in cui i batteri non vivono più in reciproca armonia. Il microbiota intestinale quando si trova in eubiosi (stato di equilibrio), è caratterizzato dalla dominanza di specie benefiche, che appartengo al phylum dei Firmicutes e dei Bacteroidetes, mentre sono potenzialmente specie patogene quelle appartenenti al phylum Proteobacteria (Enterobacteriaceae), che normalmente sono presenti ma in bassa percentuale.

Le modificazioni della flora batterica intestinale dipendono da diversi fattori:

• Errata alimentazione (carenza di fibre, incremento di zuccheri, e carboidrati raffinati, cibi non tollerati)

• Farmaci (antibiotici, sulfamidici, cortisonici, immunosoppressori)

• Metalli pesanti (piombo, cadmio, mercurio, ecc)

• Additivi e conservanti alimentari

• Radiazioni ionizzanti

• Infezioni intestinali ( streptococchi, protozoi, ecc)

• Stress psicofisico

La disbiosi è uno stato di alterata ecologia della microflora intestinale con proliferazione massiva di batteri patogeni, inizialmente aerobi e successivamente anaerobi quali: actinomiceti, streptomiceti, clostridi, funghi, ecc.

La disbiosi comporta un’alterazione graduale della funzionalità del sistema immunolinfatico intestinale sino al blocco della mucosa, alla semina linfogena di tossine e il loro deposito a livello degli organi emuntori e della matrice. Diverse sindromi croniche funzionali dipendono anche da fenomeni di disbiosi.

Le disbiosi si possono classificare in:

• • • carenziale o deficitaria: con deficit di flora normale per esposizione ad antibiotici, carenza di fibre, intolleranze;
    • putrefattiva: dovuta ad una dieta eccessivamente ricca di grassi e proteine animali;
    • fermentativa: dovuta ad una dieta eccessivamente ricca in carboidrati raffinati e zuccheri;
    • da sensibilizzazione: dovuta ad una risposta immunitaria anomala a componenti della flora fisiologica.

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[1] La fibra alimentare è la parte edibile delle piante o carboidrati analoghi che sono resistenti alla digestione e all’assorbimento del piccolo intestino con completa o parziale fermentazione nel grande intestino. La fibra alimentare include polisaccaridi, oligosaccaridi, lignina ed altre sostanze vegetali. La fibra alimentare promuove effetti psicologici benefici come l’evacuazione, controllo dei livelli di colesterolo e di glucosio nel sangue.

 

Ruolo del Microbiota

• • • • Barriera contro la proliferazione dei patogeni: con un meccanismo noto come “colonization resistance” o “esclusione competitiva”. È il meccanismo utilizzato dai batteri già presenti nell’intestino per mantenere la loro presenza in questo ambiente, evitando la colonizzazione degli stessi siti intestinali da parte di altri microrganismi, ingeriti o già presenti.
      • Regolazione della maturazione del sistema immunitario e sua modulazione.
      • Produzione di vitamine (acido folico, vitamina K, vitamine del gruppo B)
      • Regolazione della motilità intestinale.
      • Parziale recupero di energia dalle fibre alimentari.

 

La distribuzione del microbiota non è omogenea nell’ambiente intestinale. Il microbiota svolge un ruolo importante nel mantenimento dello stato di salute e nel determinismo di stati patologici. Ippocrate (400 a.C.) affermava che “la morte risiede e origina nell’intestino”.

Una funzione metabolica importante della microflora intestinale è la fermentazione si sostanze non digeribili e dei carboidrati. Il risultato finale di questa attività metabolica complessa e autonoma del microbiota è il recupero di energia e di substrati, ma anche il rifornimento di energia e di prodotti nutritivi per la crescita e la proliferazione delle stesse specie batteriche residenti.

La fermentazione dei carboidrati è una fonte di energia importante per entrambi. I carboidrati non digeribili includono i grandi polisaccaridi (amidi, cellulosa, emicellulosa, pectine e gomme resistenti). Il prodotto finale metabolico è la generazione di acidi grassi a catena corta (SCFA) che esercitano, nel lume intestinale, una potente azione trofica (cioè di nutrizione dei tessuti) ed energetica. Gli SCFA (acido acetico, propionico, butirrico e isobutirrico) stimolano la proliferazione e la differenziazione delle cellule epiteliali. Inoltre, il butirrato promuove la stabilità del patrimonio cellulare,  e ha un’azione antinfiammatoria ed antitumorale.

La consuetudine a una dieta povera in fibre e in amidi complessi, che determina una bassa produzione di SCFA, può essere implicata nell’elevata incidenza di patologia neoplastica e infiammatoria del colon nelle popolazioni occidentali.

 

Anche il metabolismo anaerobico delle proteine (che provoca fenomeni di putrefazione) da parte della microflora comporta si, la produzione di SCFA ma, allo stesso tempo, genera una serie di sostanze potenzialmente tossiche (l’ammoniaca, le poliamine, i fenoli, i tioli e gli indoli), in grado di determinare la produzione di abbondante gas nel tratto endoluminale.

 

Il microbiota svolge altre numerose importanti attività metaboliche, in particolare la sintesi di alcune vitamine e di cofattori enzimatici e contribuisce all’assorbimento del calcio, del magnesio e del ferro. I batteri residenti rappresentano una prima linea di resistenza cruciale contro la colonizzazione da parte di microbi esogeni e dell’invasione dei tessuti da parte di agenti patogeni. I batteri residenti possono inibire la crescita dei loro competitori producendo sostanze ad azione antimicrobica locale, chiamate “batteriocine”. La capacità di sintetizzare batteriocine da parte del microbiota intestinale è ampiamente distribuita nell’intero tratto gastrointestinale ed è una peculiarità di diversi generi e specie batteriche. I ceppi batterici che producono batteriocine sono detti “colicinogeni” e sono resistenti agli effetti tossici delle stesse batteriocine che producono; Il microbiota nel tratto intestinale regola la risposta immune sistemica locale influenzando lo sviluppo e la reattività del tessuto linfoide intestinale associato (GALT) fin dall’età infantile. Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), ad esempio, sono caratterizzate da una risposta immunitaria anomala nei confronti del microbiota stesso.

Alimentazione e Microbiota

Per capire quale effetto ha la dieta sul microbiota intestinale, è stato fatto uno studio comparando l’alimentazione di bambini europei e quella di bambini del Burkina Faso. I bambini africani vivevano in un villaggio rurale, in un ambiente con le caratteristiche degli insediamenti agricoli  dell’età Neolitica; mentre quelli europei erano soggetti ad una dieta tipica del “mondo sviluppato”. La dieta dei bambini del Burkina Faso è povera in grassi e proteine animali e ricca in amido, fibre e polisaccaridi delle piante, quindi prevalentemente vegetariana. Tutti gli alimenti sono prodotti localmente, coltivati e raccolti nelle vicinanze del villaggio. La dieta consiste principalmente di cereali (miglio, sorgo), legumi (fagioli) e vegetali. Il contenuto in carboidrati, fibre e proteine non animali è perciò alto. Solo raramente è mangiata carne di pollo o termiti. Questi bambini africani sono stati alimentati con latte materno fino a 2 anni di età. I bambini europei sono stati nutriti con latte materno fino ad 1 anno e sono stati quindi alimentati con una tipica dieta dei paesi occidentali, ricca in proteine animali, zuccheri, amido e grassi, invece povera in fibre. Analizzando la composizione del microbiota intestinale di questi gruppi di bambini, è emerso che le specie Actinobacteria e Bacteroidetes erano molto più abbondanti nei bambini africani, al contrario, negli europei erano più abbondanti i Firmicutes  e i Proteobacteria. I generi Prevotella, Xylanibacter (Bacteroidetes), Treponema (Spirochaetes) e Butyrivibrio (Firmicutes) sono presenti esclusivamente nel microbiota dei bambini africani. È ipotizzato che la presenza di questi generi può essere una conseguenza dell’elevata assunzione di fibre, che conduce ad una migliore estrazione di energia da questi carboidrati indigeribili. Questi gruppi microbici, sono in grado di produrre elevate quantità di acidi grassi a corta catena (SCFA). C’è una più grande ricchezza e biodiversità microbica nei campioni dei bambini africani.

Patologie e Microbiota

Quando si verificano cambiamenti a livello di tali componenti si è di fronte ad un’infiammazione intestinale.

Obesità e diabete

La manipolazione mirata del microbiota intestinale potrebbe diventare un nuovo approccio per il trattamento dell’obesità. L’obesità è correlata ad una ridotta presenza di Bacteroidetes. Studi effettuati su topi hanno dimostrato che in base alle popolazioni che formano il microbiota, esso può indurre alla soppressione del FIAF (fattore adiposo indotto dal digiuno) portando alla soppressione dell’inibitore  LPL (lipoproteina lipasi) ed incrementare quindi l’attività delle LPL. Che a loro volta incrementano l’accumulo di acidi grassi e triacilgliceroli negli adipociti. Ciò rimarca l’importanza del FIAF come modulatore del microbiota nello stoccaggio del grasso corporeo. L’AMPK (proteina chinasi attivata dall’AMP) monitora lo status energetico della cellula, è attivata in risposta ad uno stress metabolico che porta all’aumento di AMP (esercizio intenso, ipossia, mancanza di glucosio).

La leptina e l’adiponectina derivate dagli adipociti e l’aumento del NAD, causano l’incremento dell’attività dell’AMPK nel muscolo e nel fegato stimolando l’ossidazione dei NEFA (acidi grassi non esterificati) ovvero i lipidi liberi circolanti non legati al glicerolo che forniscono un’alta resa in termini energetici, è soppresso il pathway anabolico ed attivato quello catabolico. Esistono due meccanismi complementari, ma indipendenti che agiscono sull’obesità indotta dalla dieta:

• • • Elevati livelli di FIAF
    • Incremento dell’attività di AMP-K

 

Negli obesi diminuiscono i Bacteroidetes ed aumentano i Firmicutes, se essi sono sottoposti a regimi alimentari low-carb e/o low-fat si ha aumento dei Bacteroidetes e diminuzione dei Firmicutes. Esiste quindi una relazione tra l’obesità e le diverse specie del microbiota intestinale.

L’obesità ed il diabete sono due patologie caratterizzate da un basso grado di infiammazione, la cui origine non è ancora del tutto chiara. Si è dimostrato che LPS (lipopolisaccaride) presente nella membrana esterna dei gram negativi, è un fattore correlato al microbiota intestinale, il quale induce la produzione di citochine infiammatorie. LPS viene prodotto nell’intestino, in seguito alla lisi dei gram negativi che popolano appunto il nostro intestino.

 

Tutto ciò è correlato all’aumento di peso e all’insulino resistenza. Diete ad alto contenuto in grassi, causano maggiore produzione di LPS, obesità e diabete mellito.

 

Un altro fattore legato all’infiammazione cronica a livello del microbiota, potrebbe essere la biodisponibilità di butirrato, che pare diminuisca negli obesi. Il butirrato è una risorsa energetica per le cellule epiteliali del colon ed ha proprietà antinfiammatorie. Le specie Firmicutes sono quelle che producono maggiormente butirrato. L’assunzione dei carboidrati fermentabili, influenza la produzione di butirrato. Diete con alti livelli di carboidrati non digeribili stimola la crescita di batteri produttori di butirrato e questo porta all’aumento del butirrato nel plasma.

L’intestino comunica con l’ipotalamo, controllando il bilancio energetico. Gli ormoni intestinali sono prodotti da cellule enteroendocrine specializzate presenti a partire dallo stomaco fino al colon distale. Le incretine sono ormoni che potenziano la secrezione di glucosio insulino-indotta e potrebbero essere responsabili per circa il 70 % della secrezione di insulina post-prandiale. Le due principali incretine sono: GIP (peptide inibitore gastrico) e GLP-1 (peptide-1 glucagone simile). GIP è secreto dalle cellule K e rilasciato nel duodeno e nel digiuno, in risposta all’ingestione di carboidrati e lipidi; GLP-1 è prodotto principalmente dalle cellule mucosali L presenti nell’ileo e nel colon, ma anche dalle cellule pancreatiche alfa. GIP è presente in pazienti con diabete tipo 2, GLP-1 invece è ridotto, inoltre, la produzione di quest’ultimo sembra essere ritardata in pazienti obesi. Quando i nutrienti sono presenti nell’intestino, viene rilasciato GIP che rappresenta un potente stimolo per un primo picco secretorio di GLP-1, il cui rilascio è innescato dal sistema nervoso autonomo. Un secondo picco di GLP-1 si ha per interazione dei nutrienti con le cellule L. La modulazione dei peptidi intestinali, coinvolti nel controllo dell’omeostasi del glucosio potrebbe essere un meccanismo di modulazione del microbiota, con una dieta ricca in fibre, per migliorare i disturbi metabolici.

Stress

Lo stress consiste in uno stimolo che porta ad una reazione all’interno del cervello con l’attivazione della risposta fisiologia fight or flight (combatti o scappa). Tale reazione può modificare l’asse HPA (ipotalamo-ipofisi-surrene) secernendo ormoni quali i glucocorticoidi, i mineral corticoidi, epinefrina e norepinefrina in grado di modulare il sistema immune, interferendo con la secrezione di citochine e la ridistribuzione delle cellule immunitarie. L’asse cervello-sistema immune, coinvolge anche il microbiota intestinale. Questo complesso network, comprende, il sistema nervoso centrale e autonomo e i pathways della via di comunicazione della citochina neuronale umorale. I Lattobacilli rispondono allo stress inducendo cambiamenti fisiologici nel GUT, come l’inibizione del rilascio di acido gastrico, alterazioni nella motilità del GUT e incremento della produzione duodenale di bicarbonato. L’effetto dello stress fisiologico intestinale, è stato studiato su astronauti sovietici; si verifica un decremento di Bifidobatteri e Lattobacilli quando i cosmonauti ritornano sulla Terra. Questi cambiamenti sono attribuiti allo stress e ad una dieta povera in fibre. In presenza di stress si verifica anche una riduzione della produzione di mucine e riduzione di mucopolisaccaridi acidi sulla superficie mucosale. Sia le mucine che i mucopolisaccaridi sono fondamentali per impedire l’attecchimento di patogeni alla mucosa. Inoltre lo stress causa riduzione della produzione di IgA, immunoglobuline implicate nella difesa dell’organismo da agenti patogeni, favorendo quindi la loro colonizzazione nel GUT.

Artrite reumatoide e spondiloartrite

C’è un collegamento tra artrite reumatoide, spondiloartrite e microbiota; Un microbo, può entrare nel nostro corpo e  stabilizzarsi a livello intestinale, qui viene in contatto con agenti esterni come il fumo ed i farmaci, ed in seguito ad una predisposizione genetica, porta all’infiammazione della mucosa intestinale. Tutto ciò  comporta l’incremento della risposta immune,  a causa dell’alterazione della funzione delle cellule T, danneggiando la risposta umorale e sposta la bilancia verso le citochine infiammatorie; In seguito si ha migrazione dei macrofagi e dei linfociti dalla mucosa intestinale alle articolazioni. Recentemente Biedermann e Al. hanno dimostrato che si verificano cambiamenti nella flora batterica di coloro che smettono di fumare, con un incremento di Firmicutes e Actinobacteria ed una riduzione dei Bacteroidetes.

Conclusioni

Le attuali conoscenze sul microbiota intestinale dimostrano che non è “un organo silenzioso” o semplicemente un insieme di microrganismi ospiti; Abbiamo visto quanto sia complesso il network cervello-intestino, e tutto ciò che ad essi è correlato.

Gli studi sono tanti, e molti altri ancora sono in corso; Proviamo ad immaginare il trapianto del microbiota, così come avviene per gli altri organi. Il “trapianto” del microbiota intestinale, consiste nell’infusione di una sospensione fecale da un individuo sano nell’intestino di un altro. I possibili meccanismi d’azione di un trapianto di microbiota comprenderebbero la competizione per i nutrienti, l’inibizione diretta della crescita del patogeno, la modulazione del sistema immunitario dell’ospite interagendo con la flora normale.

È stato ipotizzato che il trapianto di microbiota fecale sia più efficace dei probiotici nel recupero del microbiota intestinale alterato, dal momento che l’infusione fecale supera l’intrinseco divario quantitativo dei probiotici: con il trapianto infatti si ottiene un’alterazione durevole del microbiota intestinale dell’ospite, mentre i probiotici possono colonizzare il lume intestinale solo per un periodo temporaneo. La flora intestinale dell’ospite è molto simile a quella del donatore due settimane dopo il trapianto: tale somiglianza persiste per più di un mese, con una predominanza di Bacteroides. Questo tipo di trattamento si è dimostrato efficace, ad esempio, nei pazienti con infezione da Clostridium difficile, nei quali è risultato protettivo nel 90% dei casi, oppure in uomini con sindrome metabolica, portando alla riduzione dei sintomi associati all’insulino resistenza. Inoltre si potrebbe intervenire su diverse patologie (autismo, depressione, obesità, artrite reumatoide), nei cui fattori di eziopatogenesi, rientra il microbiota.

 

 

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